Un equipo internacional ha identificado a BTN3A3 como factor 'protector' en personas frente a la infección de algunas cepas del virus procedente de las aves La amenaza de una nueva pandemia por gripe aviar está ahí fuera. De momento son pocos y escasos los casos en humanos, pero los expertos insisten en que se debe reforzar la vigilancia estrecha de cepas y nuevas mutaciones. La transmisión del virus de la gripe A(H5N1) desde aves a humanos se considera un fenómeno poco frecuente, la letalidad de los casos detectados asciende al 53% y ocasionalmente se producen brotes importantes. Conocer de qué depende el salto de especie es clave y por eso los investigadores averiguan qué podría propiciarlo. Hoy Nature publica un estudio en el que se ha identificado una proteína responsable de inhibir la replicación de este virus en seres humanos , mientras que las gripes humanas tiene capacidad para sortearla. El grupo de investigadores internacional explica que esta proteína con actividad antiviral evolucionó en los primates y consideran que la resistencia o la sensibilidad a ella deben ser tenidas en cuenta a la hora de evaluar el potencial zoonótico de los virus de la gripe aviar. "Nuestro estudio revela que la proteína BTN3A3 humana es una poderosa barrera para la replicación de los virus de la influenza aviar (IAV), pero no para los humanos", concluye el equipo liderado por Massimo Palmarini, del MRC-Centro de Investigación de Virus de la Universidad de Glasgow, en Reino Unido. "A través de datos obtenidos in vitro en ensayos de cultivo celular e in vivo en modelos animales experimentales, además de análisis evolutivos integrales, demostramos que la evasión de BTN3A3 humano es uno de los factores de riesgo para el potencial zoonótico de los IAV. Hasta la fecha, los subtipos aviares H5, H7, H9 y, con menor frecuencia, H3, H6 y H10 se han propagado y causado infecciones en humanos", añade. ¿Cuáles son las cifras de la gripe aviar en las últimas décadas? Desde 2003, se han notificado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) un número acumulado de 868 casos humanos, incluidas 457 muertes, en 21 países, como recoge un informe del Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES) , dependiente de Sanidad. Los dos países que han detectado brotes más importantes son Indonesia y Egipto. Indonesia, entre 2005 y 2017 notificó 368 casos, con un pico de 55 en 2006 y con una letalidad de 46%. Egipto entre 2006 y 2017 notificó un total de 479 con un pico de 136 casos en 2015 y una letalidad de 25%. Desde entonces, la detección de casos de gripe A(H5N1) en personas ha ocurrido de forma esporádica a nivel mundial. Entre 2020 y 2022, el número total ha sido de siete casos y dos fallecidos. ¿Cuál es el impacto de esta proteína frente al virus de la gripe aviar? Adolfo García-Sastre , profesor del Departamento de Microbiología y director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes en el Hospital Mount Sinaí de Nueva York, comenta a este medio que el trabajo "es muy interesante". Sobre el mismos apunta que "describe un nuevo factor de restricción, BTN3A3, para virus de la gripe con distinta especificidad entre aves y humanos. En este caso es muy similar a Mx1, otro factor que como este es inducido por IFN, con actividad antivirus de la gripe, con Mx1 humano siendo capaz de inhibir más fácilmente virus aviares que virus humanos, y mapeado genéticamente también a la secuencia de la nucleocápside del virus". En el artículo detallan que se han identificado varios factores que limitan la transmisión y la replicación de los IAV aviares en los mamíferos. Pero que existen lagunas "en nuestra comprensión para predecir qué linajes de virus tienen más probabilidades de cruzar la barrera de las especies y causar enfermedades en los humanos". Por ello, exponen que la identificación de la proteína BTN3A3 humana (butirofilina subfamilia 3 miembro A3) como un potente inhibidor de los IAV en aves, pero no de los IAV en personas. "Determinamos que BTN3A3 se expresa en las vías respiratorias humanas y su actividad antiviral evolucionó en primates . Mostramos que la restricción BTN3A3 actúa principalmente en las primeras etapas del ciclo de vida del virus al inhibir la replicación del ARN del IAV aviar". También ponen de manifiesto los complejos mecanismos que hacen que unos serotipos sean tengan más riesgo de contagio a los humanos o menos. "Sin embargo, los serotipos aviares de IAV, como H7 y H9, que se extendieron a los humanos también evaden la restricción de BTN3A3. En estos casos, la evasión de BTN3A3 se debe a sustituciones (N, H o Q) en el residuo 52 de NP que es adyacente al residuo 313 en la estructura de NP3. Así, la sensibilidad o resistencia a BTN3A3 es otro factor a considerar en la evaluación del riesgo del potencial zoonótico de los virus de la influenza aviar". García-Sastre comenta que "estos factores de restricción específicos, tanto Mx1 como el factor descrito aquí, BTN3A3, hacen que sea más difícil que un virus de aves salte a humanos, algo que no ocurre a menudo. Pero no logran evitar del todo que esto ocurra, pues el virus aviar puede mutar o adquirir un gen de nucleocápside de un virus de la gripe humano , para poder saltar esta barrera. Lo más interesante es que sabiendo esta nueva barrera, se puede saber si un virus de gripe aviar tiene más riesgo de infectar humanos que otro, dependiendo de la secuencia de su nucleocápside". Sobre la llamada barrera de especies que evita que los virus de influenza A aviares puedan infectar fácilmente a las personas, Ursula Höfle, profesora contratada doctora, Grupo SaBio del Instituto de Investigación en Recursos Cinegéticos IREC (CSIC-UCLM-JCCLM), Universidad de Castilla-La Mancha, explica a SMC, que "Este amplio estudio basado en evidencia sólida trabajada con mucho detalle añade un gen a los ya conocidos factores que inhiben la transmisión de los virus de influenza A aviares a las personas -el BTN3A3- y narra, a la vez, cómo la evasión de la inactivación por este gen ha permitido a algunos virus de influenza aviar adquirir potencial zoonótico e infectar a personas, especialmente en el subtipo H7N9 que fue el causante de una oleada de infecciones en humanos en 2013 ". También a SMC reflexiona la viróloga del Laboratorio de Referencia de Gripe y Virus Respiratorios del Centro Nacional de Microbiología-Instituto de Salud Carlos III, María Iglesias-Caballero. "La identificación de mutaciones nos permite evaluar el origen del virus detectado en humanos y comprender el impacto que estos cambios pueden tener en la población. En la actualidad, la obtención rápida y confiable de datos genómicos ha brindado grandes ventajas para la vigilancia de los virus de la gripe. Tener información sobre mutaciones que debemos vigilar, aunque luego debamos verificar su impacto real por ensayos funcionales y antigénicos, es una gran ventaja que nos permite tomar decisiones rápidas y fundamentadas". Una barrera frente al virus pero no infalible al 100% Desde hace un par años, "un miembro de este grupo de virus aviares, denominado H5N1 , está produciendo innumerables brotes de alta virulencia en aves de corral y silvestre por todo el mundo , con una altísima mortandad. Pero lo que suscita una preocupación añadida es que este virus ha demostrado la capacidad de infectar severamente a varias especies de mamíferos, lo cual implica un primer paso para que crucen la barrera de especie y causen infecciones eficaces y virulentas en la especie humana", comenta a SMC Gustavo del Real, investigador del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA-CSIC). " No todos los virus de gripe aviar son sensibles a esta proteína inhibidora", recalca Del Real. Por ejemplo, "los virus de los subtipos H7 y H9, así como un alto porcentaje de las cepas de H5N1 de alta virulencia, son refractarios a la acción inhibitoria de BTN3A3. Concretamente, los virus aislados en el brote de H5N1 que afectó a una granja de hurones en Galicia en 2022 mostraban una mutación que les confería resistencia a BTN3A3 que el virus adquirió previamente en un hospedador aviar", remacha el investigador del INIA-CSIC.